【关键词】 肝硬化 活血祛瘀剂 综述文献
肝纤维化是各种慢性肝损伤发展为肝硬化的必经之路，属中医学的胁痛、疒徵积等范畴，目前许多学者认为肝纤维化的基本病机是肝血瘀阻，血瘀程度与肝纤维化程度密切相关，近年来运用活血化瘀为基础的中药进行治疗，取得了良好的效果。
1 肝纤维化产生的机制
目前仍认为肝星状细胞（HSC）在肝纤维化发展中起重要作用。在肝纤维化过程中起作用的有2种因素，即促进因子和抑制因子。促进因子有转化生长因子（TGFβ）、血小板衍生生长因子（PDEF）、激活素、瘦素、结缔组织生长因子（CTGF）。抑制因子有干扰素（IFN），包括α-IFN和γ-IFN及白细胞介素-10（IL-10）等，并且炎症在HSC激活中起重要作用，与HSC相邻的多种细胞包括窦内皮细胞、枯否细胞、肝细胞和白细胞均参与HSC活化过程［1］。在各种致病因素的作用下，静止的HSC被激活，继而活化的HSC又可生成TGFβ及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）［2］，自分泌的因子维持自我的活化增殖，转化为纤维母细胞（ASMA），合成和分泌的细胞外基质（ECM）上调，同时合成和释放大量基质蛋白酶抑制因子（TIMPS），使基质胶原酶（MMP）等蛋白酶活化性降低，ECM降解减少，导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。
2 单体或有效成分的研究
2.1 丹参 胡义杨等［3］证实丹参酚酸B盐既能减少TGFβ1的分泌量，又可以减少活性型TGFβ1含量，从而抑制胞浆转导通路的激活而抑制HSC的活化。王占魁等［4］在研究丹参单体IH764-3抗大鼠纤维化中证实，其作用机制之一是抑制TIMP-1和TGFβ1的蛋白表达，从而抑制ECM的合成，加速其降解。丹参还有缩小脾静脉内径，加快其血流速度，减少脾门静脉血流量，从而可以降低门脉高压［5］。
2.2 大黄素 大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等［6］证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（AKP），升高总蛋白（TP）、白蛋白（ALB），降低白蛋白/球蛋白（A/G）有显著作用，而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）及羟脯氨酸（HYP）的含量，降低肝纤维化分级评分，从而具有抗肝纤维化的作用。并进一步证实，大黄素能抑制TGFβ1的表达，并能延缓HSC的G-S的过程和HSC增殖，并能抑制HSC胶原的合成。大黄酸，亦为大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。郭美姿等［7］发现它除了具有改善肝功能，降低胶原含量，抗脂质氧化作用外，还可抑制肝组织中的TGFβ1、aSMA的表达，推测其作用可能与其抗炎、抗氧化及抑制TGFβ1的活性，抑制肝星状细胞的活化有关。
2.3 姜黄素 姜黄素为姜黄、莪术、郁金等植物中的酚性色素成分。研究表明，姜黄素可显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、门冬氨酸氨基转移酶（AST）,减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞的浸润，还能使升高的HA、LN、一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、HYP水平显著降低，病理观察其可以明显抑制胶原纤维的增生［8］。研究证实，姜黄素对肝细胞株HSC-T6的增殖有抑制作用，且成时效和量效关系，还能抑制CTGF的mRNA蛋白质的表达［9］。平键等［10］通过研究细胞内的传导途径，证实姜黄素是通过激活过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)信号转导途径来抑制HSC的增殖的，从而达到抗肝纤维化的作用。
2.4 莪术 研究发现，在四氯化碳(CCL4)诱导的肝纤维化模型中，血浆血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）水平显著升高，且肝组织中血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体（AT1R）的mRNA表达水平高于对照组，经莪术提取物治疗的大鼠血浆ANGⅡ水平明显下降，肝组织中的TGFβ1、AT1R表达水平显著下降，提示莪术提取物的抗肝纤维化效应可能与干扰ANGⅡ的分泌，部分阻断AT1R的表达从而下调TGFβ1致纤维化效应有关［11］。三棱、莪术对肝纤维化大鼠的IL-1、IL-6、TNF-α的产生有抑制作用，通过细胞因子的含量抑制对HSC的激活，在细胞因子网络水平上发挥免疫调控作用达到抗肝纤维化的目的［12］。
2.5 三七 研究证实，三七主要成分三七总皂甙可降低纤维化大鼠血清血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、LN，肝组织的α-SMA、抗结蛋白（desmin）、LN、抗细胞间黏附因子-1（ICAM-1）表达，降低Ⅰ、Ⅲ型胶原和LN的含量，说明在慢性肝损伤的过程中三七总皂甙可抑制HSC的激活与增殖，通过抑制HSC的激活从而减少胶原的形成与沉积，达到抗肝纤维化的作用［13］。
3 经典方
3.1 鳖甲煎丸 鳖甲煎丸收载于《金匮要略》，可以降低异常升高的AST、ALT，减轻大鼠的肝纤维化程度，并有效抑制肝纤维化组织的TGFβ1表达，从而抑制HSC活化，而减少ECM的合成［14］。
3.2 大黄虫丸 大黄虫丸为《金匮要略》方剂，对治疗慢性肝病后肝纤维化患者的肝功能有不同程度的作用，且能明显降低患者血清HA、LN 、PCⅢ、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平，其疗效优于甘利欣，表明大黄虫丸对肝纤维化有一定的治疗作用［15］。
3.3 血府逐瘀汤 血府逐瘀汤出于《医林改错》，可调节肝纤维化血瘀证血管内皮细胞内分泌功能紊乱，能明显增强内皮细胞释放的纤溶酶原激活物（tPA）的活性，对纤溶酶原激活抑制剂（PAI）的活性具有抑制作用，还能促进前列腺素（PGI2）的分泌［16］。
3.4 下瘀血汤 下瘀血汤载于《金匮要略》，能显著抑制造模因素持续刺激条件下进展期肝纤维化的发展，显著降低升高的ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）、总胆红素（TBiL），并且能降低肝组织中的HYP，保护肝功能［17］。
3.5 膈下逐瘀汤 膈下逐瘀汤出自《医林改错》，研究指出，基质金属蛋白酶（MMP3）与其基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP）是一组参与ECM合成与降解的主要水解蛋白酶。TIMP通过对MMP3等的抑制促进ECM的沉积。膈下逐瘀汤及其拆方对肝纤维化大鼠TIMP-1、TIMP2基因调节及蛋白表达具有不同程度的抑制作用［18］，从而起到抗肝纤维化的作用。
3.6 加味桃核承气汤 加味桃核承气汤载于《伤寒论》，能够明显降低实验性肝纤维化大鼠肝组织TIMP-1的蛋白表达水平，使其对MMP的抑制作用减弱，因而对胶原的降解作用增强，表明加味桃核承气汤可使基质合成和降解向平衡方向发展，从而起到抗肝纤维化的作用［19］。
3.7 加味复元活血汤 加味复元活血汤出自《医学发明》，可以改善肝功能，降低ALT、AST，升高TP、ALB，明显降低血清的HA、Ⅳ-C水平，使肝组织匀浆的HA、PCⅢ、LN明显下降，肝组织病理改变明显减轻，肝组织内的Ⅳ-C、 LN、TGFβ1阳性面积显著下降，说明其能有效地阻止或减轻HSC向肌成纤维细胞转化，从而阻止肝纤维化的进程［20］。
4 自拟方
4.1 扶正化瘀方 谭春雨等［21］研究证实扶正化瘀方（由虫草菌丝、丹参、桃仁等组成）可减少肝纤维化大鼠HYP和肝组织胶原，使活化HSC减少，凋亡增加，肝窦壁中的α-SMA阳性面积下降。崔红燕等［22］进一步研究证实扶正化瘀方能明显抑制PAI-1的表达，从而促进纤溶酶及溶基质素的活化，进一步促进MMP3酶原活化，且纤溶酶自身及具有直接降解ECM的作用。刘成等［23］进一步指出该方对活化的HSC分泌的血管内皮生长因子（VEGF）的增加有抑制作用，从而抑制HSC的活化，进而抑制活化的HSC促进静止的HSC的增值与Ⅰ型胶原的分泌的作用。
